GSK-3

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生命科学
分析化学
Signaling Pathways(信号通路)
实验耗材

肝醣合成酶激酶3 (GSK-3)是一种高度保守的蛋白激酶家族。在人体内，两个基因对两种不同但密切相关的GSK-3形式进行编码，分别称之为GSK-3α和GSK-3β。它们在其催化结构域内具有84％的整体同一性以及98％的同一性，而两者之间的主要差异来自GSK-3α N末端结构域中额外的富含Gly的延伸。然而，GSK-3β敲除的胚胎致死表型证明它们在功能上是不可互换的。GSK-3β2是脑中表达的GSK-3ββ的可变剪接变体。

GSK-3β已经用各种配体实现结晶。它的整体形状由所有激酶共享，并且包括主要由β折叠形成的小的N-末端叶以及大的由α螺旋形成所必需的大的C-末端叶所组成。ATP结合口袋位于两个叶片之间。Arg96、Arg180和Lys205形成小口袋，而在这里启动底物的磷酸基团和假底物会发生结合。

GSK-3α/β可受Ser21/9（抑制性）和Tyr279/216（激活性）上的磷酸化调节。GSK-3的磷酸-Ser21/9 N-末端结构域可充当阻断底物进入催化位点的假底物。含有未磷酸化的Tyr279/216的T-环结构域也被认为可阻止底物进入催化位点以及Tyr的磷酸化来解除这种抑制。GSK-3也会因为与其他蛋白质的相互作用而被调节。Axin和早老素充当对接蛋白，实现底物与启发激酶相互作用。底物也确实需要通过位于GSK-3磷酸化位点C-末端的残基上的另一种激酶而实现启动磷酸化。GSK-3的底物识别位点是-S-X-X-X-Sp-，其中Sp是引发预磷酸化的Ser。GSK-3β主要是一种细胞质激酶，但它也存在于细胞核和线粒体中。FRAT-1可促进GSK-3β的核外流。LANA是一种卡波西病毒蛋白，可以隔离细胞核中的GSK-3β。

GSK-3在Wnt信号通路中可起主要作用。当Wnt通路受到刺激时，GSK-3会被灭活，而β-catenin会在细胞核中发生累积，并与一种可调节多种基因的转录因子TCF/LEF发生结合。GSK-3可磷酸化细胞周期调节因子β- catenin、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白E、p21CIP1以及c-Myc，导致其泛素依赖性被破坏。在没有胰岛素的情况下，激活的GSK-3发生磷酸化并使糖原合成酶和eIF2B失活。胰岛素与其质膜受体的结合可活化PKB/AKT，从而导致GSK-3的磷酸化和失活。因此，糖原合成酶和eIF2B被激活，并刺激糖原和蛋白质的合成。GSK-3在神经元细胞中发挥着促进凋亡的功能。相反，如大量可导致早期胚胎GSK-3β敲除小鼠死亡的TNFα诱导肝细胞凋亡所证明的，GSK-3对于细胞存活也是必需的。GSK-3的激活/失活或空间分布在发育过程中发挥着重要作用（极性测定）。最终，GSK-3和CK1调节着果蝇和哺乳动物的生物钟。

五组数据共同刺激了对GSK-3药理学抑制剂的研究：1:锂的情绪稳定特性，即所述的第一种GSK-3抑制剂;2:GSK-3抑制剂的胰岛素模拟特性; 3:GSK-3与早老素-1的相互作用，GSK-3依赖性淀粉样蛋白-β生成和阿尔茨海默病中异常的tau磷酸化;4:GSK-3参与神经细胞死亡和GSK-3抑制剂在各种损伤后提供的神经保护作用;5:GSK-3抑制剂在不存在补料细胞的情况下维持胚胎干细胞的多能性。已经有超过30种GSK-3抑制剂被鉴定出，其中7种已经与GSK-3β共结晶，所有这些都定位在酶的ATP结合口袋内。因此，对于GSK-3抑制剂的评估是建立在阿尔茨海默病和其他神经变性疾病、双相情感障碍、糖尿病和由单细胞寄生虫引起的疾病中的。

	5-苄基-2-甲基-2,3-二氢苯并[B][1,4]硫氮杂卓-4(5H)-酮 1,5-Benzothiazepin-4(5H)-one, 2,3-dihydro-2-methyl-5-(phenylmethyl)- CAS No：863004-48-2 分子式：C₁₇H₁₇NOs 分子量：283.39
B16246 5-苄基-2-甲基-2,3-二氢苯并[B][1,4]硫氮杂卓-4(5H)-酮 ≥98% 【普西唐-psaitong】价格

	Gsk3-IN-2 Gsk3-IN-2 CAS No：380450-97-5
G11333 Gsk3-IN-2 ≥98% 【普西唐-psaitong】价格

	GSK-3β inhibitor 12 GSK-3β inhibitor 12 CAS No：784170-07-6 分子式：C₁₄H₁₃N₃Os 分子量：271.34
G11165 GSK-3β inhibitor 12 98% 【普西唐-psaitong】价格

	TWS 119 TWS 119 CAS No：1507095-58-0 分子式：C₂₂H₁₆F₆N₄O₆ 分子量：546.38
T13827 TWS 119 ≥98%(HPLC) 【普西唐-psaitong】价格

	GSK-3抑制剂II GSK3β Inhibitor II CAS No：478482-75-6 分子式：C₁₄H₁₀In₃Os 分子量：395.22
G11132 GSK-3抑制剂II ≥95% 【普西唐-psaitong】价格

	KY19382 KY19382 CAS No：2226664-93-1 分子式：C₁₇H₁₁Cl₂N₃O₂ 分子量：360.19
K10246 KY19382 ≥98% 【普西唐-psaitong】价格

	1-(7-甲氧基喹啉-4-基)-3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲 1-(7-Methoxyquinolin-4-yl)-3-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]urea CAS No：1384424-80-9 分子式：C₁₇H₁₃F₃N₄O₂ 分子量：362.31
M60066 1-(7-甲氧基喹啉-4-基)-3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲 98% 【普西唐-psaitong】价格

	WAY-313201 WAY-313201 CAS No：571904-77-3 分子式：C₁₈H₁₄FN₃O₂S 分子量：355.39
W10184 WAY-313201 98% 【普西唐-psaitong】价格

	WAY-352753 WAY-352753 CAS No：478482-74-5 分子式：C₁₄H₁₀ClN₃Os 分子量：303.77
W10148 WAY-352753 ≥98% 【普西唐-psaitong】价格

	WAY-119064 WAY-119064 CAS No：1198098-03-1 分子式：C₁₂H₁₂N₂O₃S 分子量：264.3
W10123 WAY-119064 98% 【普西唐-psaitong】价格