GSK-3

肝醣合成酶激酶3 (GSK-3)是一种高度保守的蛋白激酶家族。在人体内,两个基因对两种不同但密切相关的GSK-3形式进行编码,分别称之为GSK-3α和GSK-3β。它们在其催化结构域内具有84%的整体同一性以及98%的同一性,而两者之间的主要差异来自GSK-3α N末端结构域中额外的富含Gly的延伸。然而,GSK-3β敲除的胚胎致死表型证明它们在功能上是不可互换的。GSK-3β2是脑中表达的GSK-3ββ的可变剪接变体。
 
GSK-3β已经用各种配体实现结晶。它的整体形状由所有激酶共享,并且包括主要由β折叠形成的小的N-末端叶以及大的由α螺旋形成所必需的大的C-末端叶所组成。ATP结合口袋位于两个叶片之间。Arg96、Arg180和Lys205形成小口袋,而在这里启动底物的磷酸基团和假底物会发生结合。
 
GSK-3α/β可受Ser21/9(抑制性)和Tyr279/216(激活性)上的磷酸化调节。GSK-3的磷酸-Ser21/9 N-末端结构域可充当阻断底物进入催化位点的假底物。含有未磷酸化的Tyr279/216的T-环结构域也被认为可阻止底物进入催化位点以及Tyr的磷酸化来解除这种抑制。GSK-3也会因为与其他蛋白质的相互作用而被调节。Axin和早老素充当对接蛋白,实现底物与启发激酶相互作用。底物也确实需要通过位于GSK-3磷酸化位点C-末端的残基上的另一种激酶而实现启动磷酸化。GSK-3的底物识别位点是-S-X-X-X-Sp-,其中Sp是引发预磷酸化的Ser。GSK-3β主要是一种细胞质激酶,但它也存在于细胞核和线粒体中。FRAT-1可促进GSK-3β的核外流。LANA是一种卡波西病毒蛋白,可以隔离细胞核中的GSK-3β。
 
GSK-3在Wnt信号通路中可起主要作用。当Wnt通路受到刺激时,GSK-3会被灭活,而β-catenin会在细胞核中发生累积,并与一种可调节多种基因的转录因子TCF/LEF发生结合。GSK-3可磷酸化细胞周期调节因子β- catenin、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白E、p21CIP1以及c-Myc,导致其泛素依赖性被破坏。在没有胰岛素的情况下,激活的GSK-3发生磷酸化并使糖原合成酶和eIF2B失活。胰岛素与其质膜受体的结合可活化PKB/AKT,从而导致GSK-3的磷酸化和失活。因此,糖原合成酶和eIF2B被激活,并刺激糖原和蛋白质的合成。GSK-3在神经元细胞中发挥着促进凋亡的功能。相反,如大量可导致早期胚胎GSK-3β敲除小鼠死亡的TNFα诱导肝细胞凋亡所证明的,GSK-3对于细胞存活也是必需的。GSK-3的激活/失活或空间分布在发育过程中发挥着重要作用(极性测定)。最终,GSK-3和CK1调节着果蝇和哺乳动物的生物钟。
 
五组数据共同刺激了对GSK-3药理学抑制剂的研究:1:锂的情绪稳定特性,即所述的第一种GSK-3抑制剂;2:GSK-3抑制剂的胰岛素模拟特性; 3:GSK-3与早老素-1的相互作用,GSK-3依赖性淀粉样蛋白-β生成和阿尔茨海默病中异常的tau磷酸化;4:GSK-3参与神经细胞死亡和GSK-3抑制剂在各种损伤后提供的神经保护作用;5:GSK-3抑制剂在不存在补料细胞的情况下维持胚胎干细胞的多能性。已经有超过30种GSK-3抑制剂被鉴定出,其中7种已经与GSK-3β共结晶,所有这些都定位在酶的ATP结合口袋内。因此,对于GSK-3抑制剂的评估是建立在阿尔茨海默病和其他神经变性疾病、双相情感障碍、糖尿病和由单细胞寄生虫引起的疾病中的。

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3-(2,4-Dichlorophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione

CAS No:280744-09-4 分子式:C19H12N2O2Cl2 分子量:371.22
S10134 ≥98%(HPLC) 【psaitong】
TWS119

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CAS No:601514-19-6 分子式:C18H14N4O2 分子量:318.33
T70018 ≥98% (HPLC) 【psaitong】
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CAS No:667463-62-9 分子式:C16H10BrN3O2 分子量:356.17
B10031 ≥98% (HPLC) 【psaitong】
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CAS No:125314-13-8 分子式:C19H15N3O2 分子量:317.35
C10080 ≥98%(HPLC) 【psaitong】
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CAS No:252917-06-9 分子式:C22H18Cl2N8 分子量:465.34
C60008 ≥98% (HPLC) 【psaitong】
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CAS No:1129669-05-1 分子式:C22H20FN3O2 分子量:377.41
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CAS No:188011-69-0 分子式:C9H9BrN2O3 分子量:273.08
B70022 ≥98% (HPLC) 【psaitong】
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CAS No:327036-89-5 分子式:C10H10N2O2S 分子量:222.26
T80005 ≥98% (HPLC) 【psaitong】
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SB415286

CAS No:264218-23-7 分子式:C16H10ClN3O5 分子量:359.72
S10104 ≥98%(HPLC) 【psaitong】