中文名称: | AT-406 | ||||
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英文名称: | AT-406 | ||||
别名: | (5S,8S,10AR)-N-(二苯基甲基)十氢-5-[[(2S)-2-(甲基氨基)-1-氧代丙基]氨基]-3-(3-甲基-1-氧代丁基)-6-氧代吡咯并[1,2-A][1,5]二氮杂环辛烷-8-甲酰胺 (5S,8S,10aR)-N-benzhydryl-5-((S)-2-(methylamino)propanamido)-3-(3-methylbutanoyl)-6-oxodecahydropyrrolo[1,2-a][1,5]diazocine-8-carboxamide | ||||
CAS No: | 1071992-99-8 | 分子式: | C32H43N5O4 | 分子量: | 561.73 |
CAS No: | 1071992-99-8 | ||||
分子式: | C32H43N5O4 | ||||
分子量: | 561.73 |
基本信息
产品编号:A10993 |
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产品名称:AT-406 |
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CAS: |
1071992-99-8 |
储存条件 |
粉末 |
-20℃ |
四年 |
分子式: |
溶于液体 |
-80℃ |
六个月 |
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分子量 |
561.73 |
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化学名: |
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Solubility (25°C) |
体外 |
DMSO |
100mg/mL (178.02mM) |
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Ethanol |
100mg/mL (178.02mM) |
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Water |
Insoluble |
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体内(现配现用) |
30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W |
30mg/mL |
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<1mg/ml表示微溶或不溶。 |
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普西唐提供的所有化合物浓度为内部测试所得,实际溶液度可能与公布值有所偏差,属于正常的批间细微差异现象。 |
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请根据产品在不同溶剂中的溶解度选择合适的溶剂配制储备液;⼀旦配成溶液,请分装保存,避免反复冻融造成的产品失效。 |
制备储备液
浓度
溶液体积 质量 |
1mg |
5mg |
10mg |
1mM |
1.7803mL |
8.9014mL |
17.8028mL |
5mM |
0.3561mL |
1.7803mL |
3.5606mL |
10mM |
0.1780mL |
0.8901mL |
1.7803mL |
50mM |
0.0356mL |
0.1780mL |
0.3561mL |
生物活性
产品描述 |
一种有效的可口服的Sac模拟物,为IAPs的拮抗剂,能够抑制XIAP、cIAP1和cIAP2蛋白。 |
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靶点/IC50 |
cIAP1-BIR3 |
cIAP2-BIR3 |
XIAP-BIR3 |
1.9nM(Ki) |
5.1nM(Ki) |
66.4nM(Ki) |
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体外研究 |
AT-406是一种Smac模拟物,在氢键结合以及与XIAP的疏水性相互作用中,似乎能够很接近地模拟AVPI多肽,伴随额外的与XIAP的W323疏水性接触。AT-406对这些IAPs比对Smac AVPI多肽更敏感,具有50-100倍的结合亲和力。AT-406 (1μM)完全恢复caspase-9的活性,其在无细胞体系中被500nM XIAP BIR3抑制。在MDA-MB-231细胞中,AT-406诱导快速的细胞cIAP1降解,并摧毁细胞XIAP蛋白。AT-406有效抑制大量人癌症细胞系,在MDA-MB-231细胞和SK-OV-3卵巢癌细胞中,IC50分别为144和142nM,对正常人乳腺样上皮MCF-12F细胞和初级人正常前列腺上皮细胞具有低毒性。在MDA-MB-231细胞中,AT-406通过诱导caspase-3活化和PARP裂解,诱导细胞凋亡。 |
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体内研究 |
AT-406在小鼠,大鼠,非灵长类动物,和狗体内具有良好的药代动力学(PK)性能和口服生物利用度。在MDA-MB-231异种移植物中,AT-406有效诱导肿瘤组织中cIAP1降解和半胱天冬酶-8的加工,以及PARP的裂解,在100mg/kg,甚至200mg/kg剂量下具有良好的耐受性。AT-406诱导显著的肿瘤生长抑制,100mg/kg下P为0.0012。 |
推荐实验方法(仅供参考)
激酶实验: |
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XIAP,cIAP1,和 cIAP2 BIR3 蛋白质的荧光偏振试验 |
FL-AT-406(荧光标记的AT-406)用于开发一组新的FP试验,用于测定Smac模拟物对XIAP,cIAP-1,和cIAP-2 BIR3蛋白质的结合亲和力。FL-AT-406对每种IAP蛋白质的Kd值通过滴定实验使用固定浓度的FL-AT-406和不同浓度直到饱和的蛋白质进行测定。荧光偏振值使用Infinite M-1000酶标仪在Microfluor296孔,黑色,圆底板中测量。对每个孔,加入FL-AT-406 (对XIAP BIR3,cIAP-1 BIR3,和cIAP-2 BIR3的实验分别为2,1,和1nM)和不同浓度的蛋白质,在测定缓冲液(100mM磷酸钾,pH 7.5,100μg/mL牛γ-球蛋白,0.02%叠氮化钠,和4% DMSO)中终体积为125μL。将板混合,并在室温下温和摇晃培育2-3小时。毫极化单元(mP)中的偏振值在485nm激发波长和530nm发射波长下测量。随后,平衡解离常数(Kd)使用Graphpad Prism 5.0软件,根据蛋白质浓度对剂量依赖性FP的增加通过S形曲线拟合进行计算。在XIAP3 BIR3的竞争性结合实验中,AT-406与20nM XIAP BIR3蛋白质和2nM FL-AT-406在试验缓冲液(100mM磷酸钾,pH 7.5;100μg/mL 牛γ-球蛋白;0.02% 叠氮化钠)中进行培育。在cIAP1 BIR3蛋白质竞争性结合实验中,使用3nM蛋白质和1nM FL-AT-406。对于cIAP2 BIR3竞争性结合实验,使用5nM蛋白质和1nM FL-AT-406。对每个竞争性结合实验,偏振值在培育2-3小时之后使用Infinite M-1000酶标仪测量。IC50值,50%结合示踪物被取代时的抑制剂浓度,根据绘图使用非线性最小二乘法分析计算。曲线拟合使用PRISM软件进行。计算AT-406的Ki值。 |
细胞实验: |
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细胞系 |
MDA-MB-231乳腺癌和 SK-OV-3 卵巢癌细胞系 |
浓度 |
~ 1μM |
处理时间 |
4天 |
方法 |
细胞以(3-4)×103细胞/孔的密度与AT-406接种在96孔平底细胞培养板,并培育4天。不同浓度AT-406处理后的细胞生长抑制率通过(2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺苯基)-2H-四唑谷氨酸盐 (WST-8)分析测定。将WST-8加入每孔,终浓度为10%,然后板在37°C下培育2-3小时。样品吸光度在450nm下使用TECAN ULTRA阅读器测量。抑制50%细胞生长的AT-406浓度(IC50)通过比较未处理细胞和AT-406处理细胞的吸光度计算。 |
动物实验: |
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动物模型 |
负荷MDA-MB-231 异种移植瘤的严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠 |
剂量 |
10mg/kg (i.v.),10mg/kg (p.o.),30mg/kg (p.o.) 和 100mg/kg (p.o.) |
给药处理 |
静脉注射(i.v.) 或 口服(p.o.)给药 |
本计算器可帮助您计算出特定溶液中溶质的质量、溶液浓度和体积之间的关系,公式为:
质量 (g) = 浓度 (mol/L) x 体积 (L) x 分子量 (g/mol)
摩尔浓度计算公式
用本工具协助配置特定浓度的溶液,使用的计算公式为:
开始浓度 x 开始体积 = 最终浓度 x 最终体积
稀释公式
稀释公式一般简略地表示为:C1V1 = C2V2 ( 输入 输出 )